Les critères généraux d'inclusion sont ceux du LNH98 :

- Histologies selon les classifications REAL et WHO

PHENOTYPE T

* Lymphome à grandes cellules anaplasiques T ou nul

* Lymphome T périphériques (ou NK)

- type LAI

- " sans précision " pléomorphe

- extraganglionnaire

- Autre non classable dans cette classification

- Age> 18 ans

- Patient non antérieurement traité

- Patient ayant donné son consentement écrit

- Contraception efficace en fonction de l'âge

Le groupe 98T-8 est défini, chez les patients>= 60 ans, par:

- Présence d'au moins un critère pronostique défavorable parmi :

. PS>= 2 (voir annexe n 2)

. taux sérique de LDH > normale

. stade III ou IV ( voir annexe n 3)

- Lymphome T périphériques ou NK, entrant dans le cadre des catégories suivantes :

. lymphome T type LAI

. lymphome T " sans précision ", pléomorphe à cellules moyennes et grandes, immunoblastique

- lymphome extraganglionnaire :

- lymphome T intestinal (avec ou sans entéropathie)

- lymphome NK (nasal ou de type nasal)

- lymphome T gamma/delta

- Histologies (voir annexe n 1)

*Les formes suivantes ne sont pas incluables

. lymphome du manteau

. faible grade, folliculaire, type LLC, lymphoplasmocytaire et zone marginale

. lymphome des tissus associés aux muqueuses (MALT) à petites cellules

. folliculaire à grandes cellules

. Burkitt

. lymphoblastique

. plasmocytome

. lymphome composite

. lymphomes épidermotropes, Mycosis fongoïde ou Sézary

. leucémie/ lymphome HTLV 1

*Les histologies "mixtes" dans les situations suivantes :

. lorsque le prélèvement ganglionnaire est de volume insuffisant, ce qui rend son architecture folliculaire ou diffuse impossible à préciser

. lorsque le phénotype est B, mais que la biopsie diagnostique concerne un territoire extra-ganglionnaire (par exemple une biopsie médullaire).

. dans les deux cas, on évitera ainsi l'inclusion par erreur de lymphomes folliculaires mixtes.

*Transformation d'un lymphome de faible grade ou d'un autre syndrome lympho-prolifératif chronique connu ou vraisemblable.

- Lymphome primitif du cerveau : voir le protocole spécifique du GELA "Lymphomes cérébraux 93".

- Contre-indication à un traitement par une Anthracycline :

* présence d'extra-systoles ventriculaires nécessitant un traitement,

* fraction d'éjection ventriculaire inférieure à 50 %,

* antécédents d'infarctus du myocarde récent.

- Contre-indication à un traitement par les corticoïdes : psychose grave, sepsis ou diabète non contrôlés.

- Faibles réserves médullaires (Polynucléaires < 1.5 G/l, Plaquettes < 100 G/l) sauf si les cytopénies sont liées à la maladie

- Insuffisance rénale sévère connue antérieurement, non liée à la maladie : créatinine > 150 umol/1.

- Cirrhose hépatique et perturbations du bilan hépatique (Bilirubine totale > 30 mmol/l, Transaminases >2.5N) non liées au processus tumoral.

- Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années sauf épithélioma basocellulaire ou col utérin non invasif.

Patient ayant une sérologie positive pour le HIV, HTLV1.

- Patient avec des antécédents d'infection par HBV (en dehors de la vaccination) définie par soit: la présence de l'antigène HBs ou, en l'absence d'antigène HBS, la présence d'anticoprs HBc sans anticorps HBs.

- Patient ayant bénéficié d'une transplantation d'organe.

- Patient ne pouvant pas être astreint à une surveillance régulière.

- Femmes enceintes

CRITERES PARTICULIERS DE NON INCLUSION

- Mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary

- Lymphome à grandes cellules anaplasiques

- Leucémie lymphoïde chronique T, leucémie prolymphocytaire T

- Leucémie à lymphocytes T à gros grains azurophiles

- ATL (HTLV-1+)

- NB : Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie ne sont pas incluables.

L'administration préalable d'une corticothérapie est autorisée à la condition que sa durée n'excède pas 15 jours si elle a été introduite récemment (en cas d'anémie hémolytique associée à un LTP type LAI par exemple)

LE BILAN INITIAL ET LE SUIVI

Les antécédents :

Doivent être rapportés, principalement:

* antécédents oncologiques,

* antécédents immunologiques : maladies de système, immunodépression acquise ou congénitale.

* autres antécédents pathologiques susceptibles de modifier la conduite thérapeutique ou d'être cause de non inclusion.

Dans aucune circonstance le traitement chirurgical de la ou des tumeurs initiales n'est recommandé. Les patients en rémission apparente après traitement chirugical seront inclus mais le nombre de sites tumoraux et leur volume seront ceux constatés avant le geste chirurgical, sauf s'ils augmentent dans la période post-chirurgicale. Une photocopie du compte-rendu opératoire est à joindre au cahier de recueil de données.

Le diagnostic histo-pathologique :

Sauf contre-indication liée à l'urgence thérapeutique, le diagnostic de lymphome doit être porté sur un examen histologique. Les patients inclus uniquement sur diagnostic cytologique devront donc être l'exception et à la condition que celui-ci s'accompagne d'un phénotypage immunologique.

Le diagnostic histopathologique repose sur :

- un examen histologique standard avec classification exprimée selon la REAL (voir annexe n 1).

- une étude immunohistochimique avec les anticorps pan B, CD 20 et pan T CD 3, anti-cytokératine et anti-CD45 (ACL) dans le cas de proliférations à grandes cellules indifférenciées.

En cas de difficulté diagnostique ou de classification, une relecture histologique rapide (voir annexe n 1) peut être demandée, AVANT L'INCLUSION dans le protocole, et après contact direct avec l'un des pathologistes (J. Brière, Th. Molina, Ph. Gaulard). Cette procédure de relecture rapide n'exclut pas celle qui est par ailleurs prévue dans tous les cas : une quinzaine de lames du prélèvement diagnostique doit être envoyée dès que possible après l'inclusion dans le protocole au comité anatomo-pathologique.

Le bilan d'extension comprendra:

* un examen clinique

* des examens biologiques :

- numération formule avec plaquettes, VS ou CRP

- électrophorèse et immunofixation des protides sanguins

- ionogramme, créatinine, uricémie, protéinurie

- bilan hépatique

- LDH

- B2-microglobuline

- ponction lombaire

- sérologie HIV, HTLV

- sérologie des hépatites virales, HBV,HCV

- sérologie EBV (VCA et EBNA) (LNHT)

- Coombs direct, anti-muscle lisse (LNHT)

- lymphocytes T (CD3/CD4/CD8) (LNHT)

- biopsie médullaire

* des examens d'imagerie médicale :

- radiographie pulmonaire face

- évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire (échographie ou scintigraphie)

- examen TDM du thorax et de l'abdomen

- en fonction des possibilités, d'autres approches telles que IRM, Tomographie par émission de positron (PET), scintigraphie au gallium sont laissées à l'appréciation des centres

Toute autre exploration spécifique d'organe en cas de signe d'appel (par exemple, bilan ORL, fibroscopie digestive).

Le suivi post-thérapeutique reposera sur une surveillance, clinique biologique, effectuée:

* tous les 3 mois pendant la 1ère année

* puis tous les 6 mois jusqu'à la 5 ème année

* enfin 1 fois par an

Les bilans d'imagerie seront fonction des signes d'appel cliniques, selon les habitudes des centres et l'extension de la maladie initiale, mais un bilan annuel complet des sites initiaux est recommandé pendant les 2 premières années.

Les données seront communiquées au Secrétariat Central par l'envoi du double de la lettre adressée au médecin traitant, mentionnant notamment :

* les situations suivantes :

* persistance de la RC1

* obtention d'une RC après traitement complémentaire d'une 1ère RP

* obtention d'une éventuelle RC2

* survenue d'une 2ème rechute ou d'une 2ème progression

* les complications et le décès

* et la date correspondant à de telles situations

Un exemple de fiche de suivi est fourni dans le CRF. L'investigateur peut s'en inspirer pour rédiger la lettre ou adresser directement une photocopie au secrétariat.

Le codage des complications sera fait par le Secrétariat Central

Le critère principal sera la survie sans événement.

Les critères secondaires seront la survie sans récidive,la survie globale,le taux de réponse en fin de traitement et la toixicité.

RANDOMISATION:

Tout patient adulte, présentant un lymphome malin agressif de diagnostic récent (délai entre sélection du patient et inclusion < 3 mois) doit être inclus dans le protocole LNH 98 auprès du centre coordinateur avant tout traitement.

La demande d'inclusion s'effectue par fax ou téléphone au:

Secrétariat central du LNH98, Hôpital Saint Louis, Secrétariat GELA, centre Hayem

Tél. : 01.42.49.98.11 Lundi au Vendredi de 9H00 à 17H00

Fax : 01.42.49.99.72

qui lui attribue un n d'inclusion.

Les informations nécessaires à l'inclusion du patient dans l'essai sont:

Les données d'état civil:

. nom, prénom et nom de jeune fille pour les femmes mariées,

. sexe

. date de naissance,

. lieu de naissance : commune et code postal,

. centre de traitement,

. médecin responsable GELA .

Certaines données du bilan initial:

. le type histologique et l'immunophénotype B ou T

. l'indice d'activité (PS) selon l'ECOG (de 0 à 4)

. le taux sérique des LDH

. le stade Ann Arbor (I-II vs III-IV)

. la taille tumorale permettant la sous-stratification pour les groupes LNH98-1 et 4 uniquement.

On notera que la biopsie médullaire nécessaire à la définition du stade IV, est indispensable à la randomisation.

Réalisation pratique de la randomisation:

Après vérification du respect des critères d'inclusion et de non inclusion, le patient est inclus dans l'étude, permettant d'obtenir le bras de randomisation et le numéro d'inclusioo du patient dans l'essai.

1. La randomisation

- la randomisation est stratifiée par centre de traitement. Une seconde stratification sur le score IPI sera effectuée pour les groupes 98-3 et 98-5 et sur le critère "masse tumorale ¦ 10 cm" pour les groupes 98-1 et 98-4.

- la randomisation (voir page 1) doit impérativement être effectuée par un médecin responsable GELA pour son centre (ou une autre personne habilitée par lui). Par cette randomisation, ce médecin s'engage - selon les "bonnes pratiques cliniques" - à fournir les données du bilan initial et du suivi.

2. Le numéro d'inclusion est affecté au patient, constitué comme suit :

x9 x8 x x x x x x x x x x

Année protocole n centre n du n du patient

Protocole dans le centre

98-1 --------------------------------------------- x 1 x

98B-2 -------------------------------------------- x 2 x

98B-3 -------------------------------------------- x 3 x

98-4 --------------------------------------------- x 4 x

98B-5 -------------------------------------------- x 5 x

98B-6 ------------------------------------------- x 6 x

98T-7 -------------------------------------------- x 7 x

98T-8 -------------------------------------------- x 8 x

Le 3ème chiffre en partant de la droite indique la sous-stratification pour les groupes 1,3, 4 et 5.

Recueil des données :

Le recueil de données fiables et pertinents sera obtenu à travers: 1) des procédures de validation interne automatiques définies lors de la création du logiciel de receuil des données; 2) par une validation externe des données saisies par le centre coordinateur; 3) par un audit de chaque centre conduisant à la vérification de dossiers tirés au sort (sauf pour le LNH98-5 qui bénéficie d'un audit particulier).

Les données entrées dans l'application créée pour cet essai seront vérifiées à travers des procédures de validation interne. Les données ne paraissant pas cohérentes seront renvoyées pour correction ou validation à l'investigateur. De même, un suivi trimestriel des dossiers reçus permettra de relancer les centres en leur adressant la liste des patients manquants ou pour lesquels un suivi supérieur à un an est rencontré.

Les données seront entrées dans l'application par le centre coordinateur et validées par le centre en charge d'un des protocoles spécifiques. A cette fin, les données (bilan initial, traitement, suivi) doivent être adressées au Secrétariat Central (C. Gisselbrecht, Hôpital Saint-Louis, Paris), sauf pour le 98B-5 dont les cahiers sont recueillies directement par les ARC. Dans le cas d'envois groupés, les données des autres protocoles pourront également être collectées par les ARC qui les feront parvenir à Saint Louis.

Le Secrétariat central est chargé, la première saisie informatique étant effectuée, de transmettre les données aux différents chairmen (secrétariats décentralisés) pour validation ainsi qu'au Département d'Information Hospitalier du CHU Henri Mondor qui assure la gestion informatique et statistique de l'essai .

Pour le LNH98-5, la procédure est inversée. La saisie est effectuée à Lyon et la validation à Saint-Louis.

Evènements indésirables:

Tous les évènements indésirables rencontrés durant l'étude devront être mentionnés dans le cahier d'observation. L'intensité de chaque évènement est gradée selon le NCIC "Common Toxicity Criteria grading system " (annexe 7).

De plus les toxicités de grade 3 ou grade 4 justifient un recueil d'informations complémentaires portant sur : leur durée, leur relation avec le traitement en cours, le traitement donné pour cet évènement, et le devenir du patient.

Evènements indesirables graves

Un événement indésirable observé, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit à l'étude, est GRAVE s'il correspond à l'une des situations suivantes :

1. Décès

2. Evénement menaçant le pronostic vital

3. Prolongement d'hospitalisation

4. Impotence fonctionnelle ou handicap permanent

Toutefois, les évènements indésirables liés à la progression de la maladie, à une hospitalisation pour aplasie fébrile d'une durée inférieure à 8 jours ainsi qu'à une hospitalisation programmée ne seront pas considérés comme des évènements graves à signaler.

Conduite à tenir

L'investigateur devra signaler tout événement indésirable grave dans les 24 heures au coordinateur de l'essai (Pr C Gisselbrecht), par télécopie en remplissant le formulaire d'événement indésirable grave (fiche CERFA).

Cette information sera suivie d'un rapport écrit complété et signé par l'investigateur (formulaire d'événement indésirable grave) et adressé dans les trois jours ouvrables suivant la connaissance de l'existence de l'événement indésirable grave à l'adresse suivante :

Secrétariat central du LNH98, Hôpital Saint Louis, Secrétariat GELA, centre Hayem :

Tél. : 01.42.49.98.11

Lundi au Vendredi de 9H00 à 17H00

Fax : 01.42.49.99.72

Nombre de sujets nécessaires

98T-8.

Le critère de jugement principal est le taux de réponse. Dans ce protocole, le taux de réponse est estimé à 30%. Le bénéfice attendu par le traitement par ESHAP est estimé à 20%. Le risque de première espèce est fixé à .05 et de seconde espèce à .10 (test bilatéral). A partir des hypothèses sus-décrites, 66 patients doivent être inclus. Sachant que le nombre attendu est de 13 patients par an, la durée attendue de l'essai est de 5 ans. Les critères de jugement secondaires seront la durée de survie sans rechute et la durée de survie globale.

Modifications des doses en fonction de la toxicité

- En fonction de la toxicité hématologique, l'intervalle entre chaque cycle doit être respecté si les polynucléaires neutrophiles sont > 1000/µl et plaquettes > 80 000/µl.

Si les conditions sont non requises: report jusqu'à obtention des conditions. Si le report est > 15 jours, le patient est sorti de l'essai pour toxicité. Si le report est < 7 jours, les cycles suivants ne seront pas modifiés. Si le report est compris entre 7 et 15 jours reduction des doses de 30% lors des cycles suivants pour l'Etoposide, l'Aracytine et le Cisplatine.

- En fonction de la toxicité rénale les doses de Cisplatine seront ajustées selon les recommendations habituelles.

Modification de doses en fonction de la toxicité hépatique

Bilirubine

Totale (mg/L) Aracytine Acide 13 cis rétinoïque

< 15 100% 100%

15-30 50% 50%

> 30 0 0

TOXICITE NON HEMATOLOGIQUE

L'évaluation de la toxicité se basera à chaque cure sur l'examen clinique ainsi que sur le dosage de la créatinine, des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine. La toxicité est codifiée selon l'échelle OMS, NCI.

En cas d'événement indésirable grave, le coordinateur de l'essai (Pr C Gisselbrecht) doit être prévenu immédiatement selon la procédure commune à tout le LNH98.

EVALUATION DE LA REPONSE

Les définitions des états sont communes à tous les protocoles du LNH98.

Evaluation en fin d'induction

L'évaluation du traitement initial est faite 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie. Elle est basée sur les données de l'examen clinique et des investigations complémentaires (seules sont refaites celles dont les résultats étaient initialement anormaux).

Evaluation en fin de procédure thérapeutique

L'évaluation du traitement est faite à l'arrêt de la phase consolidation entretien, mais étant donné sa durée le même type de surveillance est instauré que pour les autres protocoles pour dépister les rechutes.

En cas de progression

après les 2 premiers cycles ou lors d'une phase quelconque du traitement, celui ci est arrêté et le patient est alors traité sous la responsabilité de son médecin. Il est déclaré en échec.