Protocoles de traitement
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Généralités |
26/11/99
BC/HM
ORGANE : LYMPHOME
STADE SIMPLIFIE :
StadeII- III-IV / CV 0-1-2 / LDH>NlePROTOCOLE N° :
1156DB5SIGLE NATIONAL
: LNH98B-5INDICATION :
LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS.>=60 ans,1-3 facteurs,Phénotype B
98B-5.
Le CHOP est le traitement standard du sujet âgé, les associations sans anthracycline ou à doses réduites, sont moins efficaces, même si elles sont moins toxiques.
Le Rituximab est un anticorps humanisé anti-CD20 qui a une activité propre dans les lymphomes folliculaires avec un taux de réponse > 50%. Dans les lymphomes agressifs, le taux de réponse est estimé à 35%, pour des patients antérieurement traités selon d'autres modalités.
L'association CHOP + Rituximab dans une étude pilote montre sur 18 patients évaluables:
*CR 72%
*PR 22%
*Même toxicité que CHOP
* La question posée est:
Evaluer l'efficacité du Rituximab (Mabthéra) en association avec le CHOP, par comparaison au CHOP seul, chez les malades âgés de plus de 60 ans ayant un LNH diffus à grandes cellules B. Le critère de jugement principal est la durée de survie sans événement (EFS).
Les critères secondaires sont: le taux de rémission complète (CR),
le taux de progression,
la durée de survie en RC (DFS),
la durée de survie globale et la toxicité.
Stade : 1 Ligne
Cible :
Traitement antérieur :
Les critères généraux d'inclusion sont ceux du LNH98 :
- Histologies selon les classifications REAL et WHO
PHENOTYPE B
* Lymphome diffus à grandes cellules B
- centroblastique
- immunoblastique
- anaplasique
- B riche en T/ histiocytes
* Autre lymphome B de haut grade histologique de malignité :
Transformation d'emblée d'un lymphome B, lymphoplasmocytaire, zone marginale, folliculaire, lymphome à grandes cellules B non classable
- Age> 18 ans
- Patient non antérieurement traité
- Patient ayant donné son consentement écrit
- Contraception efficace en fonction de l'âge
Les critères généraux sont ceux du LNH98.
Le groupe 98B-5 est défini par :
Lymphome à grandes cellules de phénotype B selon la REAL
Age de 60 à 80 ans
Stade II, III ou IV
PS 0-2
- Histologies (voir annexe n 1)
*Les formes suivantes ne sont pas incluables
. lymphome du manteau
. faible grade, folliculaire, type LLC, lymphoplasmocytaire et zone marginale
. lymphome des tissus associés aux muqueuses (MALT) à petites cellules
. folliculaire à grandes cellules
. Burkitt
. lymphoblastique
. plasmocytome
. lymphome composite
. lymphomes épidermotropes, Mycosis fongoïde ou Sézary
. leucémie/ lymphome HTLV 1
*Les histologies "mixtes" dans les situations suivantes :
. lorsque le prélèvement ganglionnaire est de volume insuffisant, ce qui rend son architecture folliculaire ou diffuse impossible à préciser
. lorsque le phénotype est B, mais que la biopsie diagnostique concerne un territoire extra-ganglionnaire (par exemple une biopsie médullaire).
. dans les deux cas, on évitera ainsi l'inclusion par erreur de lymphomes folliculaires mixtes.
*Transformation d'un lymphome de faible grade ou d'un autre syndrome lympho-prolifératif chronique connu ou vraisemblable.
- Lymphome primitif du cerveau : voir le protocole spécifique du GELA "Lymphomes cérébraux 93".
- Contre-indication à un traitement par une Anthracycline :
* présence d'extra-systoles ventriculaires nécessitant un traitement,
* fraction d'éjection ventriculaire inférieure à 50 %,
* antécédents d'infarctus du myocarde récent.
- Contre-indication à un traitement par les corticoïdes : psychose grave, sepsis ou diabète non contrôlés.
- Faibles réserves médullaires (Polynucléaires < 1.5 G/l, Plaquettes < 100 G/l) sauf si les cytopénies sont liées à la maladie
- Insuffisance rénale sévère connue antérieurement, non liée à la maladie : créatinine > 150 umol/1.
- Cirrhose hépatique et perturbations du bilan hépatique (Bilirubine totale > 30 mmol/l, Transaminases >2.5N) non liées au processus tumoral.
- Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années sauf épithélioma basocellulaire ou col utérin non invasif.
Patient ayant une sérologie positive pour le HIV, HTLV1.
- Patient avec des antécédents d'infection par HBV (en dehors de la vaccination) définie par soit: la présence de l'antigène HBs ou, en l'absence d'antigène HBS, la présence d'anticoprs HBc sans anticorps HBs.
- Patient ayant bénéficié d'une transplantation d'organe.
- Patient ne pouvant pas être astreint à une surveillance régulière.
- Femmes enceintes
CRITERES PARTICULIERS DE NON-INCLUSION
Etat général ne permettant pas un traitement de 8 cycles de CHOP
LE BILAN INITIAL ET LE SUIVI
Les antécédents :
Doivent être rapportés, principalement:
* antécédents oncologiques,
* antécédents immunologiques : maladies de système, immunodépression acquise ou congénitale.
* autres antécédents pathologiques susceptibles de modifier la conduite thérapeutique ou d'être cause de non inclusion.
Dans aucune circonstance le traitement chirurgical de la ou des tumeurs initiales n'est recommandé. Les patients en rémission apparente après traitement chirugical seront inclus mais le nombre de sites tumoraux et leur volume seront ceux constatés avant le geste chirurgical, sauf s'ils augmentent dans la période post-chirurgicale. Une photocopie du compte-rendu opératoire est à joindre au cahier de recueil de données.
Le diagnostic histo-pathologique :
Sauf contre-indication liée à l'urgence thérapeutique, le diagnostic de lymphome doit être porté sur un examen histologique. Les patients inclus uniquement sur diagnostic cytologique devront donc être l'exception et à la condition que celui-ci s'accompagne d'un phénotypage immunologique.
Le diagnostic histopathologique repose sur :
- un examen histologique standard avec classification exprimée selon la REAL (voir annexe n 1).
- une étude immunohistochimique avec les anticorps pan B, CD 20 et pan T CD 3, anti-cytokératine et anti-CD45 (ACL) dans le cas de proliférations à grandes cellules indifférenciées.
En cas de difficulté diagnostique ou de classification, une relecture histologique rapide (voir annexe n 1) peut être demandée, AVANT L'INCLUSION dans le protocole, et après contact direct avec l'un des pathologistes (J. Brière, Th. Molina, Ph. Gaulard). Cette procédure de relecture rapide n'exclut pas celle qui est par ailleurs prévue dans tous les cas : une quinzaine de lames du prélèvement diagnostique doit être envoyée dès que possible après l'inclusion dans le protocole au comité anatomo-pathologique.
Le LNH98-2 comporte une recherche de l'hyperexpression BCL2
Le bilan d'extension comprendra:
* un examen clinique
* des examens biologiques :
- numération formule avec plaquettes, VS ou CRP
- électrophorèse et immunofixation des protides sanguins
- ionogramme, créatinine, uricémie, protéinurie
- bilan hépatique
- LDH
- B2-microglobuline
- ponction lombaire
- sérologie HIV, HTLV
- sérologie des hépatites virales, HBV,HCV
- sérologie EBV (VCA et EBNA) (LNHT)
- Coombs direct, anti-muscle lisse (LNHT)
- lymphocytes T (CD3/CD4/CD8) (LNHT)
- biopsie médullaire
* des examens d'imagerie médicale :
- radiographie pulmonaire face
- évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire (échographie ou scintigraphie)
- examen TDM du thorax et de l'abdomen
- en fonction des possibilités, d'autres approches telles que IRM, Tomographie par émission de positron (PET), scintigraphie au gallium sont laissées à l'appréciation des centres
Toute autre exploration spécifique d'organe en cas de signe d'appel (par exemple, bilan ORL, fibroscopie digestive).
Le suivi post-thérapeutique reposera sur une surveillance, clinique biologique, effectuée:
* tous les 3 mois pendant la 1ère année
* puis tous les 6 mois jusqu'à la 5 ème année
* enfin 1 fois par an
Les bilans d'imagerie seront fonction des signes d'appel cliniques, selon les habitudes des centres et l'extension de la maladie initiale, mais un bilan annuel complet des sites initiaux est recommandé pendant les 2 premières années.
Les données seront communiquées au Secrétariat Central par l'envoi du double de la lettre adressée au médecin traitant, mentionnant notamment :
* les situations suivantes :
* persistance de la RC1
* obtention d'une RC après traitement complémentaire d'une 1ère RP
* obtention d'une éventuelle RC2
* survenue d'une 2ème rechute ou d'une 2ème progression
* les complications et le décès
* et la date correspondant à de telles situations
Un exemple de fiche de suivi est fourni dans le CRF. L'investigateur peut s'en inspirer pour rédiger la lettre ou adresser directement une photocopie au secrétariat.
Le codage des complications sera fait par le Secrétariat Central
Le critère principal sera la survie sans événement.
Les critères secondaires seront la survie sans récidive,la survie globale,le taux de réponse en fin de traitement et la toixicité.
RANDOMISATION:
Tout patient adulte, présentant un lymphome malin agressif de diagnostic récent (délai entre sélection du patient et inclusion < 3 mois) doit être inclus dans le protocole LNH 98 auprès du centre coordinateur avant tout traitement.
La demande d'inclusion s'effectue par fax ou téléphone au:
Secrétariat central du LNH98, Hôpital Saint Louis, Secrétariat GELA, centre Hayem
Tél. : 01.42.49.98.11 Lundi au Vendredi de 9H00 à 17H00
Fax : 01.42.49.99.72
qui lui attribue un n d'inclusion.
Les informations nécessaires à l'inclusion du patient dans l'essai sont:
Les données d'état civil:
. nom, prénom et nom de jeune fille pour les femmes mariées,
. sexe
. date de naissance,
. lieu de naissance : commune et code postal,
. centre de traitement,
. médecin responsable GELA .
Certaines données du bilan initial:
. le type histologique et l'immunophénotype B ou T
. l'indice d'activité (PS) selon l'ECOG (de 0 à 4)
. le taux sérique des LDH
. le stade Ann Arbor (I-II vs III-IV)
. la taille tumorale permettant la sous-stratification pour les groupes LNH98-1 et 4 uniquement.
On notera que la biopsie médullaire nécessaire à la définition du stade IV, est indispensable à la randomisation.
Réalisation pratique de la randomisation:
Après vérification du respect des critères d'inclusion et de non inclusion, le patient est inclus dans l'étude, permettant d'obtenir le bras de randomisation et le numéro d'inclusioo du patient dans l'essai.
1. La randomisation
- la randomisation est stratifiée par centre de traitement. Une seconde stratification sur le score IPI sera effectuée pour les groupes 98-3 et 98-5 et sur le critère "masse tumorale ¦ 10 cm" pour les groupes 98-1 et 98-4.
- la randomisation (voir page 1) doit impérativement être effectuée par un médecin responsable GELA pour son centre (ou une autre personne habilitée par lui). Par cette randomisation, ce médecin s'engage - selon les "bonnes pratiques cliniques" - à fournir les données du bilan initial et du suivi.
2. Le numéro d'inclusion est affecté au patient, constitué comme suit :
x9 x8 x x x x x x x x x x
Année protocole n centre n du n du patient
Protocole dans le centre
98-1 --------------------------------------------- x 1 x
98B-2 -------------------------------------------- x 2 x
98B-3 -------------------------------------------- x 3 x
98-4 --------------------------------------------- x 4 x
98B-5 -------------------------------------------- x 5 x
98B-6 ------------------------------------------- x 6 x
98T-7 -------------------------------------------- x 7 x
98T-8 -------------------------------------------- x 8 x
Le 3ème chiffre en partant de la droite indique la sous-stratification pour les groupes 1,3, 4 et 5.
Recueil des données :
Le recueil de données fiables et pertinents sera obtenu à travers: 1) des procédures de validation interne automatiques définies lors de la création du logiciel de receuil des données; 2) par une validation externe des données saisies par le centre coordinateur; 3) par un audit de chaque centre conduisant à la vérification de dossiers tirés au sort (sauf pour le LNH98-5 qui bénéficie d'un audit particulier).
Les données entrées dans l'application créée pour cet essai seront vérifiées à travers des procédures de validation interne. Les données ne paraissant pas cohérentes seront renvoyées pour correction ou validation à l'investigateur. De même, un suivi trimestriel des dossiers reçus permettra de relancer les centres en leur adressant la liste des patients manquants ou pour lesquels un suivi supérieur à un an est rencontré.
Les données seront entrées dans l'application par le centre coordinateur et validées par le centre en charge d'un des protocoles spécifiques. A cette fin, les données (bilan initial, traitement, suivi) doivent être adressées au Secrétariat Central (C. Gisselbrecht, Hôpital Saint-Louis, Paris), sauf pour le 98B-5 dont les cahiers sont recueillies directement par les ARC. Dans le cas d'envois groupés, les données des autres protocoles pourront également être collectées par les ARC qui les feront parvenir à Saint Louis.
Le Secrétariat central est chargé, la première saisie informatique étant effectuée, de transmettre les données aux différents chairmen (secrétariats décentralisés) pour validation ainsi qu'au Département d'Information Hospitalier du CHU Henri Mondor qui assure la gestion informatique et statistique de l'essai .
Pour le LNH98-5, la procédure est inversée. La saisie est effectuée à Lyon et la validation à Saint-Louis.
Le LNH98-5 bénéficie d'un CRF particulier qui permet un recueil exhaustif des toxicités à court et à long terme. Les principaux items comportent:
Description des événements indésirables
Surveillance par NFS à J7, J10, J14, J21
Intensité de la toxicité graduée selon NCIC
En cas de toxicité grade 3 ou 4 : traitements donnés pour cet événement.
Evènements indésirables:
Tous les évènements indésirables rencontrés durant l'étude devront être mentionnés dans le cahier d'observation. L'intensité de chaque évènement est gradée selon le NCIC "Common Toxicity Criteria grading system " (annexe 7).
De plus les toxicités de grade 3 ou grade 4 justifient un recueil d'informations complémentaires portant sur : leur durée, leur relation avec le traitement en cours, le traitement donné pour cet évènement, et le devenir du patient.
Evènements indesirables graves
Un événement indésirable observé, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit à l'étude, est GRAVE s'il correspond à l'une des situations suivantes :
1. Décès
2. Evénement menaçant le pronostic vital
3. Prolongement d'hospitalisation
4. Impotence fonctionnelle ou handicap permanent
Toutefois, les évènements indésirables liés à la progression de la maladie, à une hospitalisation pour aplasie fébrile d'une durée inférieure à 8 jours ainsi qu'à une hospitalisation programmée ne seront pas considérés comme des évènements graves à signaler.
Conduite à tenir
L'investigateur devra signaler tout événement indésirable grave dans les 24 heures au coordinateur de l'essai (Pr C Gisselbrecht), par télécopie en remplissant le formulaire d'événement indésirable grave (fiche CERFA).
Cette information sera suivie d'un rapport écrit complété et signé par l'investigateur (formulaire d'événement indésirable grave) et adressé dans les trois jours ouvrables suivant la connaissance de l'existence de l'événement indésirable grave à l'adresse suivante :
Secrétariat central du LNH98, Hôpital Saint Louis, Secrétariat GELA, centre Hayem :
Tél. : 01.42.49.98.11
Lundi au Vendredi de 9H00 à 17H00
Fax : 01.42.49.99.72
Nombre de sujets nécessaires
98B-5.
Les considérations statistiques de ce groupe sont données dans le protocole détaillé. L'effectif a été calculé avec les hypothèses suivantes. Le critère de jugement principal est la survie sans événement. Les résultats du LNH87-4 permettent d'estimer la survie sans événement à 3 ans: 30% dans le bras A ou CHOP. Le bénéfice attendu par le traitement par Mabthera est estimé à 15%. Le recrutement annuel prévu est de 140 patients par an. Le risque de première espèce est fixé à .05 et de seconde espèce à .20 (test bilatéral). A partir des hypothèses sus-décrites, 400 patients doivent être inclus sur 3 ans et suivis au minimum durant 1 an.
Cas du LNH98B-5 :
Le RITUXIMAB sera envoyé à la pharmacie de l'Hôpital Saint-Louis, Paris (Isabelle MADELAINE, tél. : 01 42 49 90 57, fax 01 42 49 45 97), qui gérera les stocks.
Le RITUXIMAB sera envoyé à la pharmacie de chaque centre pour chaque malade. Selon l'importance des centres investigateurs, le pharmacien aura de 1 à 5 traitements d'avance. Après la randomisation d'un nouveau malade dans le bras B, la pharmacie de l'Hôpital Saint-Louis enverra un autre traitement (8 cycles) à la pharmacie de centre qui vient de randomiser un patient.
Les pharmaciens de chaque centre seront responsables de la distribution du RITUXIMAB et des flux de médicaments.
Le LNH98-5 bénéficie d'un CRF particulier qui permet un recueil exhaustif des toxicités à court et à long terme. Les principaux items comportent:
Description des événements indésirables
Surveillance par NFS à J7, J10, J14, J21
Intensité de la toxicité graduée selon NCIC
En cas de toxicité grade 3 ou 4 : traitements donnés pour cet événement.
ADAPTATION DE DOSE POUR TOXICITE
Toxicité hématologique :
Neutropénie :
. Si un patient présente une neutropénie grade 4 ou une neutropénie fébrile après un cycle de CHOP, tous les cycles suivants seront donnés sous couvert de G-CSF (300 µg J5 à J12).
. Si un patient présente à nouveau une neutropénie fébrile de grade 4 malgré le
G-CSF, les doses de cyclophosphamide et de doxorubicine seront réduites de 50% pour tous les cycles suivants.
. Si une neutropénie de grade 4 se reproduit malgré la réduction de dose de cyclophosphamide et de doxorubicine et le G-CSF, le CHOP (ou RCHOP dans le bras B) sera arrêté.
Thrombopénie :
. Si un patient présente une thrombopénie de grade 3 ou 4 après un cycle de CHOP, les doses de cyclophosphamide et de doxorubicine seront réduites de 50% pour tous les cycles suivants.
. Si une thrombopénie de grade 3 ou 4 se reproduit malgré la réduction de dose de cyclophosphamide et de doxorubicine, le CHOP (ou RCHOP dans le bras B) sera arrêté.
. Si à la date théorique d'un cycle, les neutrophiles sont inférieurs à 1,5 x 109/l ou les plaquettes inférieures à 100 x 109/l, le cycle sera repoussé de 1 à 2 semaines. En l'absence de récupération après 2 semaines, le CHOP (ou RCHOP dans le
bras B) sera arrêté.
Pour les patients du bras B, les modifications décrites ci-dessus seront appliquées au CHOP mais les doses de RITUXIMAB ne changent pas. Si le CHOP est arrêté, le RITUXIMAB l'est aussi.
Toxicité non hématologique :
La dose de vincristine est réduite à 1 mg dose totale par cycle si le malade développe une toxicité neurologique (polynévrite sensitive ou motrice, constipation, troubles auditifs ou visuels). Si cette toxicité apparaît après le quatrième cycle ou en cas d'aggravation de ces anomalies malgré la réduction de dose, la vincristine est arrêtée. Elle ne sera pas remplacée par un autre médicament.
En cas d'arrêt du traitement CHOP ou RCHOP, les traitements ultérieurs seront choisis par l'investigateur local.
Toute infection qui surviendra dans l'année qui suit la fin du traitement en l'absence de nouvelles procédures thérapeutiques devra être signalée.
IMPORTANT: la présence d'une toxicité sérieuse est traitée séparément
Un événement indésirable observé, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit à l'étude, est GRAVE s'il correspond à l'une des situations suivantes :
Décès
Evénement menaçant le pronostic vital
Hospitalisation ou prolongement d'hospitalisation
Impotence fonctionnelle ou handicap permanent
Anomalie congénitale
Médicalement important ou nécessitant une intervention thérapeutique pour éviter l'un des événements listés ci-dessus.
Les événements indésirables, liés à la progression de la maladie ou les hospitalisations programmées, ne seront pas considérés comme graves.
Conduite à tenir
L'investigateur devra signaler tout événement indésirable grave dans les 24 heures au coordinateur ou au moniteur de l'essai, par téléphone ou par télécopie en remplissant le formulaire d'événement indésirable grave.
Cette information initiale sera suivie d'un rapport écrit complété et signé par l'investigateur (formulaire d'événement indésirable grave) et adressé dans les 3 jours ouvrables suivant la connaissance de l'existence de l'événement indésirable grave à l'adresse suivante :
Pr. Bertrand COIFFIER - CENTRE HOSPITALIER LYON-SUD
69 495 PIERRE-BENITE Cedex - Service d'Hématologie
*: (33) 04 78 86 11 94 - Fax: (33) 04 78 86 65 66
EVALUATION DE LA REPONSE
Cette évaluation est faite avant le 5ème cycle de chimiothérapie et un mois après le 8ème cycle.
Les différents états suivent les définitions communes à tous les protocoles du LNH98.
La randomisation est stratifiée par centre et par nombre de critères de mauvais pronostic (selon l'IPI simplifié).
Les bras de traitement sont:
* Bras A = CHOP
* Bras B = CHOP + Rituximab (RCHOP) X 8 cycles
375 mg/m², le même jour que le CHOP
(après les corticoïdes et avant la Doxorubicine,
Cyclophosphamide, et Vincristine), à chaque cycle de CHOP.
Il n'y a pas de radiothérapie prévue.
BRAS A 1156DB5
8 cycles de CHOP
1 DOXORUBICINE 50 mg / m2 / j J1
IV en 3 à 5 mn par tubulure de perfusion
ADRIBLASTINE
DOXORUBICINE DAKOTA PHARM
2 CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg / m2 / j J1
IV par perfusion de 500ml de Glucosé à 5% en 90mn
ENDOXAN ASTA
3 VINCRISTINE 1 mg / m2 / j J1
IV par tubulure de perfusion (1mn) puis rinçage de la veine.Ne pas dépasser 2mg.
ONCOVIN
VINCRISTINE PIERRE FABRE
VINCRISTINE ROGER BELLON
4 PREDNISOLONE 40 mg / m2 / j J1 J2 J3 J4 J5
per os dissous dans un verre d'eau au milieu du repas.
SOLUPRED
Repos therapeutique: 16j Reprise J: 21
BRAS B 1156DB5
INDUCTION
8 cycles de CHOP + RITUXIMAB(B)
1 GLUCIDION 1 000,0 ml / DT /j
IV en 8h d'hydratation en dérivation du Bicarbonate.
J1 J2
IV en 8h d'hydratation en dérivation du Bicarbonate.
Hydratation
GLUCIDION
2 BICARBONATE DE SODIUM 1,4 1 000,0 ml / DT /j
Perfusion IV en 8h.
J1 J2
Perfusion IV.
Controle du ionogramme (kalièmie) et du pH.Apport concommitant d'ion K+ si la kalièmie et normale ou basse.
BICARBONATE DE SODIUM AGUETTANT ¦ 1,4%
3 URATE OXYDASE 4 000,0 UC / DT /j
Injection IM ou IV ou perfusion1 amp de 1000UCB toutes les 6h
J1 J2
1 ampoule de 1000UCB 4 fois /jour en IM ou IV ou perfusion
URICOZYME
4 PARACETAMOL 1 000,0 mg / DT /j
2 cp/j 30mn avant la perfusion de RITUXIMAB
J2
2 cp à 500mg 30mn avant la perfusion de RITUXIMAB per os
DAFALGAN
5 DEXCHLORPHENIRAMINE 6,0 mg / DT /j
1cp répétaps/j(6mg) per os 30mn avant la perfusion de RITUXIMAB
J2
1cp de Polaramine repetabs de 6mg 30mn avant la perfusion de RITUXIMAB
POLARAMINE
6 METHYLPREDNISOLONE(H¦misuccin) 60,0 mg / DT /j
En IV bolus dans la tubulure
J1 J2
Optionnel selon les protocoles
SOLUMEDROL
METHYLPREDNISOLONE QUALIMED
7 RITUXIMAB 375,0 mg / m2 /j
Perfusion IV trés lente avec surveillance étroite
J2
Prélever de manière aseptique la quantité nécessaire de MABTHERA.
Diluer dans une poche à perfusion de Solution Glucosé 5% ou de NaCl 9g/l afin d'obtenir une concentration de 1mg/ml (ou plus jusqu'à 4mg/ml)
(Consulter éventuellement les tableaux d'aide).
Mélanger en retournant doucement la poche afin d'éviter la formation de mousse.
La solution diluée reste stable 12h à température ambiante et 24h au réfrigérateur.
Conservation entre +2 C et +8 C.
Cas du LNH98B-3 :
1. Produits Roche s'engage à mettre à disposition du GELA dans le cadre de l'essai LNH98-3 des unit¦s de traitement (Mabthera) pour un total de 90 patients (à raison de 30 patients par an) à la dose de 375mg/m¦. Produits Roche se chargera d'envoyer le produit dans les centres investigateurs qui assureront la gestion pharmaceutique des unités de traitement.
Produits Roche aura la responsabilité de la qualité pharmaceutique du produit remis résultant tant de l'application de ses procédures internes que des Bonnes Pratiques de Fabrication et de la réglementation pharmaceutique en vigueur.
Produits Roche garantit la qualité pharmaceutique des lots de produit livrés jusqu'à leur date de péremption, sous réserve qu'ils soient conservés dans les conditions spécifiées par Produits Roche (ci-joint fiche technique du produit).
2.Les unités de traitement seront stockées à Fontenay (U/RDG) Produits Roche.
3.Le conditionnement des unités de traitement et l'étiquetage selon les bonnes pratiques pharmaceutiques seront effectués par Produits Roche :
Quatre kits de perfusion seront nécessaires pour assurer le traitement d'un patient . Un kit se compose de :
- 1 flacon de Mabthera à 500mg
- 3 flacons de Mabthera à 100mg
4.Le produit sera expédié directement aux pharmaciens des hôpitaux par Produits Roche. Le Centre Coordonnateur (Pr C Gisselbrecht St Louis) enverra par fax (01 46 40 25 70) une demande d'approvisionnement à Produits Roche Neuilly.
Pour chaque patient, le produit sera dispensé de la façon suivante ; lors de la seconde randomisation 4 kits de perfusion seront adressés au centre investigateur concerné à la demande du centre coordonnateur.
Voie périphé¦rique ou centrale
Perfusion veineuse lente (5h la 1 perfusion, 3h30 la 2 puis 3h pour 3 et 4 )
Nécessité des moyens de réanimation à proximité immédiate: Epinèphrine SC rapide si nécessaire, Polaramine R injectable (2 ampoules) Chariot de réanimation.
Prémèdication indispensable:
Paracétamol (EFFERALGAN) 2cp 500 30mn avant la perfusion.
Diphenhydramine (ACTIFED) ou ACETAMINOPHENE et Polaramine R 1cp 30mn avant la perfusion
Corticoïdes éventuels: Solumedrol 60mg IV 30mn avant la perfusion
Prévention de lyse si grosse masse tumorale: Hydratation J1 J2 1000ml de Glucosé 5% et 1000ml de Bicarbonate et Uricozyme 1000UI toutes les 6h ( 4 fois/j 1 amp) J1 J2
1 Perfusion:
Durée moyenne de 5,2h
Vitesse initiale de perfusion de 50mg/h puis augmenter par palier de 50mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400mg/h maximum.
2 ,3 4 perfusion:
Durée moyenne 3,5-3,3 et 3,3h
Vitesse de perfusion initiale de 100mg/h
Augmenter par palier de 100mf/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400mg/h maximum.
Surveillance étroite des patients notamment tout au long de la 1 perfusion: Pouls et TA toutes les 15mn la 1 h puis toutes les heures pendant 10h.
- Interrompre imm¦diatement la perfusion chez les patients qui développent un syndrome grave de relargage des cytokines et instaurer un traitement symptomatique de lyse cellulaire drastique et intensif: Hyperhydratation, Alcalinisation par Bicarbonate, Uricolytiques, Corticoîdes.
- Apr¦s disparition des symptomes complète et normalisation des constantes biologiques (iono, uricèmie) , Radiographie pulmonaire (infiltrat), reprendre la perfusion à vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale.
- En cas de réapparition des réactions indésirables graves, envisager l'arrêt définitif du traitement au cas par cas.
- Surveillance étroite des patients ayant des antécédents cardiaques.
RECOMMANDATIONS DU LNH98:
Pré-médication et schéma thérapeutique
Une pré-médication est nécessaire avant l'administration de Rituximab :
à pour prévenir le syndrome de lyse tumorale, les patients devront être bien hydratés et traités par de l'Uricozyme (1000 UI toutes les 6 heures), 12 à 24 heures avant la première perfusion de Rituximab.
à pour prévenir toute manifestation allergique, une prémédication orale devra être systématiquement instaurée avant chaque perfusion, associant (2 comprimés de acétaminophen [ParacétamolR] et 1 comprimé de Polaramine RetardR) et alors administrée 30-60 minutes avant de commencer la perfusion de rituximab. Avant de commencer la première perfusion, une ampoule d'épinéphrine (AdrénalineR) devra être disponible à côté du malade pour injection sous-cutanée rapide, ainsi que deux ampoules de PolaramineR pour injection IV. Le matériel de réanimation (obligatoire dans les services hospitaliers) sera vérifié pour utilisation rapide en cas de choc anaphylactique.
Une prémédication avec corticothérapie devra également être envisagée.
Le Rituximab sera administré à l'hôpital en perfusion intraveineuse unique à la dose de 375mg/m² pendant 3 heures une fois par semaine, et ceci pendant 4 semaines consécutives.
Les patients devront être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines. Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, particulièrement dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Il faudra alors pratiquer des examens biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire.
La perfusion ne devra pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut alors être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement devra être sérieusement envisagé au cas par cas.
Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des symptômes.
Première perfusion : La solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse, en utilisant une tubulure réservée à ce produit. Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50mg/h; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400mg/h.
Pendant cette perfusion, les constantes vitales du malade (pression artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température) seront suivies toutes les 15 minutes pendant la première heure puis une fois par heure jusqu'à la fin de la perfusion.
Perfusions ultérieures : Lors des perfusions ultérieures de MABTHERA, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400mg/h.
Après la perfusion, maintenir la voie d'abord intraveineuse pour l'administration de médicaments si nécessaire. S'il n'y a pas de complication, la voie d'abord intraveineuse pourra être interrompue après une heure d'observation.
En raison des symptômes pseudo-allergiques rencontrés lors de l'administration de Rituximab, il est important que l'investigateur observe une surveillance rigoureuse lors de la première perfusion afin de minimiser les effets toxiques du Rituximab.
Voie d'administration
Administration par perfusion intraveineuse (voie d'abord I.V. périphérique ou centrale)
(voir en annexe le détail sur la préparation du produit à l'essai et les modalités de son administration )
NE PAS ADMINISTRER EN INTRA-VEINEUX DIRECT OU EN BOLUS
Durée du traitement
Durée moyenne de perfusion :
à 5 heures pour la première perfusion.
à 3,5 heures pour la seconde perfusion,
à 3 heures pour la troisième et quatrième perfusion
AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
- Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagné de bronchospasme et d'hypoxie, associé à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des LDH, évocateurs entre autre d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients devront être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.
- Les patients ayant un nombre élevé de cellules malignes circulantes (> 50 000 mm3) ou une masse tumorale importante, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et ne devront donc être traités qu'en cas d'échec des autres alternatives thérapeutiques et avec une très grande prudence. Ces patients devront être étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant la nécessité d'une réduction de la vitesse de la première perfusion.
- Les réactions liées à la perfusion, incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme ont été observées chez 10% des patients traités par MABTHERA. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de MABTHERA après administration d'un antalgique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygènothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de corticoïdes si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.
- L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, ex. adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes, devront être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de MABTHERA. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines.
- L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de MABTHERA doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
- Angines de poitrine ou arythmies cardiaques ont été observées chez des patients traités par MABTHERA. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques devront être étroitement surveillés.
- Bien que MABTHERA ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. MABTHERA a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.
- Une surveillance périodique de l'hémogramme est à envisager pendant le traitement par MABTHERA.
- La solution diluée pour perfusion ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
- Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Rituximab et jusqu'à 12 mois après son arrêt.
- Le passage de rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passant dans le lait, MABTHERA ne devra pas être administré chez les femmes qui allaitent.
MABTHERA
8 DOXORUBICINE 50 mg / m2 / j
J2
IV en 3 à 5 mn par tubulure de perfusion
ADRIBLASTINE
DOXORUBICINE DAKOTA PHARM
9a CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg / m2 / j
J2
IV par perfusion de 500ml de Glucosé à 5% en 90mn
ENDOXAN ASTA
9b VINCRISTINE 1 mg / m2 / j
J2
IV par tubulure de perfusion (1mn) puis rinçage de la veine.Ne pas dépasser 2mg.
ONCOVIN
VINCRISTINE PIERRE FABRE
VINCRISTINE ROGER BELLON
9c PREDNISOLONE 40 mg / m2 / j
J2 J3 J4 J5 J6
per os dissous dans un verre d'eau au milieu du repas.
SOLUPRED
Repos therapeutique: 14j Reprise J: 21
. EVALUATION DE LA REPONSE
Cette évaluation est faite avant le 5ème cycle de chimiothérapie et un mois après le 8ème cycle.
Les différents états suivent les définitions communes à tous les protocoles du LNH98.